Kamptotecino ekstrakto milteliai

Specifinis topoizomerazės I (Topo I) taikymas

Mechanizmas: Kamptotecinas yra pirmasis žinomas specifinis topoizomerazės I (Topo I) inhibitorius. DNR replikacijos ir transkripcijos metu Topo I yra atsakingas už vienos grandinės DNR skaidymą ir sujungimą, kad sumažintų superspiralės įtampą. Kamptotecinas specifiškai jungiasi prie „Topo I-DNR komplekso, sudarydamas stabilų kovalentinį trejų komponentų kompleksą, kuris neleidžia susieti DNR grandines.

Citotoksinis mechanizmas: replikacijos arba transkripcijos mechanizmams susidūrus su šiuo trinariu kompleksu, jis sukelia negrįžtamus DNR dvigubos grandinės pertraukas (DSB), suaktyvindamas apoptotinius signalizacijos kelius (pvz., p53) ir sukeldamas užprogramuotą ląstelių mirtį S- fazės naviko ląstelėse.

Pagrindinis farmakoforas ir pH{0}}priklausomas balansas

Kamptotecino molekulėje yra svarbi E-žiedo laktono struktūra.

pH-Priklausoma tarpusavio konversija: fiziologinėmis sąlygomis (pH 7,4) atviro -žiedo karboksilato forma ir uždaro-žiedo laktono forma egzistuoja dinaminėje pusiausvyroje. Tik uždaro-žiedo laktono forma turi prieš-navikinį aktyvumą. Atviro -žiedo karboksilato forma neturi prieš-navikinio veiksmingumo ir labai stipriai jungiasi su žmogaus serumo albuminu (HSA), todėl atsiranda sunkus toksinis šalutinis poveikis, pvz., hemoraginis cistitas ir mielosupresija.

Botaniniai šaltiniai ir gavyba

Šaltiniai: daugiausia išgaunamas iš Camptotheca acuminata vaisių (Fructus Camptothecae), šaknų žievės arba medžio žievės.

Ekstrahavimo procesas: įprastiniais metodais išplovimui naudojami organiniai tirpikliai (pvz., chloroformas, etanolis arba metanolis), o po to ekstrahuojama, nuspalvinama, perkristalinama arba chromatografija kolonėlėje gryninant.

Sintetinė biologija ir ekologiška gamyba (ateities kryptys)

Siekdami įveikti natūralių augalų išteklių apribojimus, sintetiniai biologai aiškinasi kamptotecino monoterpeno indolo alkaloidų (MIA) biosintezės kelią, kad būtų sukurtos heterologinės biosintetinės platformos (ląstelių gamyklos) šeimininkuose, tokiuose kaip mielės ar tabakas, leidžiantys tvariai ir ekologiškai gaminti kamptotecino pirmtakus ir {0}žaliavas.

Dėl būdingų natūralaus kamptotecino -trūkumų, pvz., prasto tirpumo vandenyje (mažai tirpių miltelių), mažo stabilumo plazmoje (nestabilaus laktono žiedo) ir didelio sisteminio toksiškumo{1}}struktūriniai pakeitimai, pagrįsti kamptotecino šerdimi (CPT), tapo vadovėliniu medicininės chemijos pavyzdžiu.

• Pusiau{0}}sintetiniai vandenyje-tirpūs dariniai:

Topotekanas: vandenyje -tirpsta šoninė grandinė (-CH_2-N(CH_3)_2) C-9 padėtyje, o -OH grupė C-10 padėtyje, todėl žymiai pagerėja tirpumas vandenyje ir biologinis prieinamumas; kliniškai jis naudojamas smulkialąsteliniam plaučių vėžiui ir kiaušidžių vėžiui gydyti.

Irinotekanas (CPT-11): modifikuotas ties C-10 su vandenyje tirpia dipiperidino šonine grandine, veikiantis kaip provaistas, išskiriantis aktyvų metabolitą SN-38 in vivo per karboksilesterazės skilimą; jis naudojamas kaip pirmosios eilės gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymas.

• Struktūrinių modifikacijų strategijos:

A/B žiedo modifikacijos: pakeitimai elektronus -traukiančiomis arba elektronus -dovanojančiomis grupėmis C-9, C-10 arba C-11 gali iš esmės pakeisti jungimosi afinitetą su Topo I ir padidinti laktono žiedo stabilumą.

E-Žiedo apsauga: laktono žiedo atsidarymo ir inaktyvavimo prevencija plazmoje naudojant provaisto dizainą (pvz., esterifikaciją) arba apsaugant 20 padėtyje esančią hidroksilo grupę.

Ekstrahuoti natūralūs neapdoroti kamptotecino milteliai atrodo nuo šviesiai geltonos iki šviesiai geltonos spalvos kristaliniai milteliai, kurie yra ideali pagrindinė sudedamoji dalis kuriant naujus nanonešiklius.

• Nanonešiklio kapsuliavimas ir fizinė apsauga

Liposomos ir polimerinės micelės: labai hidrofobinio kamptotecino kapsulė į hidrofobinę nanonešiklių šerdį izoliuoja jį nuo plazmos aplinkos, apsaugo laktono žiedą nuo šarminės hidrolizės/žiedo atsivėrimo ir prailgina jo cirkuliacijos pusinės -periodį in vivo.

• Tikslus ir tikslus pristatymas

Antikūnai-Narkotikų konjugatai (ADC): tokie kaip sacituzumabo govitekanas (SG), nukreiptas į TROP-2, kur toksiškas naudingasis krovinys yra kamptotecino darinys SN-38.

Nanoprodrug{0}}surinktos medžiagos: polimerų chemija naudojama kovalentiškai susieti kamptoteciną su hidrofiliniais pagrindais per stimuliuojančius{1}} ryšius (pvz., disulfidinius ar rūgščių -jautrius ryšius), kad naviko viduje būtų atpalaiduojamas mikroviras.