Ertugliflozino API

Itin{0}}Labai selektyvus inkstų SGLT2 pernešėjų slopinimas

Tikslinis selektyvumas: ertugliflozino selektyvumas SGLT2 atžvilgiu yra daugiau nei 2000 - kartų didesnis nei SGLT1 (daugiausia išreiškiamas plonojoje žarnoje ir miokarde), todėl užtikrinamas tikslus gliukozės reabsorbcijos inkstuose slopinimas ir pašalinamas nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui.

Veikimo mechanizmas: Konkurencingai jungiasi su SGLT2 transporteriu inkstų proksimalinių kanalėlių S1 segmente, blokuodamas 30–50 % filtruotos gliukozės ir lydėdamas natrio reabsorbciją, sumažindamas gliukozės koncentraciją plazmoje ir sukeldamas natriuretinę diurezę.

Tubuloglomerulinio grįžtamojo ryšio atkūrimas ir intraglomerulinio slėgio mažinimas

Padidėjęs natrio patekimas į makula densa suaktyvina tubuloglomerulų grįžtamąjį ryšį, sukeldamas aferentinį arteriolių susiaurėjimą, kad būtų sumažinta intraglomerulinė hiperfiltracija, hiperperfuzija ir fizinio streso sužalojimas.

Metabolinio substrato keitimas ir mitochondrijų apsauga

Sukelia greitą{0}}kaip metabolinę būseną, skatina lipolizę ir kepenų ketogenezę (pvz., -hidroksibutiratas). Kardiomiocitai ir inkstų ląstelės naudoja ketoninius kūnus kaip efektyvų energijos kurą, padidindami ATP gamybą ir sumažindami deguonies suvartojimą.

Svarbus tyrimo klausimas yra tai, kaip sisteminis poveikis ir gliukozės išsiskyrimas su šlapimu gali judėti skirtingomis kryptimis. Inkstų{1}}pažeidimo tyrime, aprašytame JAV produkto etiketėje, ertugliflozino ekspozicija plazmoje padidėjo, kai inkstų funkcija pablogėjo, o 24 -val. gliukozės išskyrimas su šlapimu sumažėjo esant didesniam inkstų nepakankamumui. Todėl didesnė vaisto koncentracija plazmoje nebūtinai rodo stipresnį gliukozės išskyrimo atsaką.

Su gyvūnais ir klinikiniais tyrimais turi būti išmatuota inkstų funkcija, gliukozės kiekis kraujyje arba filtruotos gliukozės kiekis, vaisto koncentracija plazmoje ir gliukozės išskyrimas su šlapimu. Farmakodinaminio aktyvumo aiškinimas vien tik iš koncentracijos plazmoje gali užmaskuoti skirtumus, kuriuos sukelia ligos modelis.

Ertugliflozinas pirmiausia pašalinamas per O-gliukuronizaciją, kurią tarpininkauja UGT1A9 ir UGT2B7, ir susidaro du gliukuronido metabolitai. CYP-tarpininkaujamas oksidacinis metabolizmas yra mažesnis kelias. Ertugliflozinas taip pat yra P-glikoproteino (P-gp) ir BCRP substratas. Dėl šių savybių jis naudingas tiriant gliukuronizaciją, metabolitų identifikavimą ir membranų transportavimą.

Sąveikos tyrimai turėtų atskirti fermentų slopinimą, fermento indukciją ir transporterio substrato būklę. Pats buvimas transporterio substratu nesukuria kliniškai reikšmingos sąveikos su kiekvienu to transporterio inhibitoriumi.

VERTIS CV įvertino ertuglifloziną žmonėms, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir nustatyta aterosklerozine širdies ir kraujagyslių liga. Pirminė sudėtinė širdies ir kraujagyslių sistemos baigtis atitiko neprastumo kriterijų, palyginti su placebu; rezultatas neturėtų būti apibūdintas kaip pranašumo mažinant pagrindinius širdies ir kraujagyslių reiškinius įrodymas. Analizė parodė mažesnę pirmojo hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo riziką, o tiriamieji inkstų rezultatai suteikė pagrindo tolesniam tyrimui. Kiekvieno pasekmio būsena ir statistinis aiškinimas turėtų būti nurodytas atskirai.

Saugos tyrimai turėtų apimti riziką, susijusią su SGLT2 slopinimu. Dabartinis JAV ženklinimas įspėja apie ketoacidozę, tūrio sumažėjimą, šlapimo takų infekcijas, lytinių organų grybelines infekcijas, tarpvietės nekrozinį fascitą ir apatinių galūnių amputaciją. Hipoglikemija taip pat reikalauja dėmesio, kai ertugliflozinas vartojamas kartu su insulinu arba insulino sekreciją skatinančiais vaistais. Ketoacidozė gali pasireikšti be paprastai tikėtino hiperglikemijos laipsnio, todėl vien tik gliukozės kiekio kraujyje rodmuo to atmesti negalima.

API ir tyrimai su gyvūnais turėtų susieti suvartotą dozę su išmatuota sistemine ekspozicija, inkstų funkcija, skysčių būkle ir ketonais{0}}susijusiais galutiniais taškais. Koncentracija, kuri atrodo saugi pasirinktame ląstelės modelyje, negali pakeisti kartotinių-dozių toksikologijos ar rizikos žmogui vertinimo.

2 tipo diabetas ir gliukozė{1}}lipidų apykaitos sutrikimai

Plačiai naudojamas vertinant kasos -ląstelių funkcijos atkūrimą esant gliukotoksiniam poveikiui, jautrumo insulinui pagerėjimui ir kepenų gliukoneogenezės reguliavimui.

Širdies ir kraujagyslių apsauga ir miokardo remodeliavimas

Naudojamas miokardo išemijos / reperfuzijos pažeidimo, širdies hipertrofijos ir širdies nepakankamumo modeliuose, siekiant ištirti jo veiksmingumą silpninant miokardo fibrozę, gerinant endotelio funkciją ir slopinant kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją.

Diabetinė nefropatija ir inkstų fibrozė (CKD)

Taikoma siekiant įvertinti šlapimo albumino -su -kreatinino santykį (UACR), inkstų kanalėlių epitelio -mezenchiminio perėjimo (EMT) slopinimą ir TGF- 1/Smad signalizacijos kelio reguliavimą.