Emtricitabine API

Konkurencinis slopinimas ir DNR grandinės nutraukimas

Substrato konkurencija: FTC-TP labai imituoja natūralų substratą deoksicitidino trifosfatą (dCTP) ir konkurencingai jungiasi su ŽIV-1 atvirkštinės transkriptazės (RT) arba HBV DNR polimerazės aktyvia vieta.

Pailgėjimo blokada (grandinės nutraukimas): kadangi FTC oksatiolano žiede nėra 3'-hidroksilo (-OH) grupės, kai FTC-TP yra įtrauktas į augančio viruso vienos grandinės -grandinę DNR, tai neleidžia susidaryti paskesnėms 3'-5' fizinės DNR grandinės, vedančios į viruso bonfosfosą. sintezė.

Pailgėjęs tarpląstelinis pus{0}}gyvenimas ir minimalus mitochondrijų toksiškumas

Didelis selektyvumo indeksas: lyginant su pirmosios -kartos NRTI (tokiais kaip AZT ir ddI), FTC-TP afinitetas žmogaus ląstelių DNR polimerazėms yra labai mažas ir (ypač nežymiai slopina Pol, atsakingą už mitochondrijų DNR replikaciją). Todėl jis rodo minimalų toksiškumą mitochondrijoms.

Pailgintas pusinės -viduląstelinės trukmės laikas: FTC-TP žmogaus limfocituose trunka ilgiau nei 39 valandas ląstelėje, o tai suteikia tvirtą molekulinį farmakologinį pagrindą vartojant vieną kartą -per dieną (QD) ir patvarią apsaugą prieš{5}}ekspozicijos proEPphylaxis.

Patekęs į ląstelę, emtricitabinas (FTC) yra fosforilinamas šeimininko fermentų iki aktyvios formos – emtricitabino 5'-trifosfato. Dėl ŽIV-1 atvirkštinės transkriptazės šis metabolitas konkuruoja su natūraliu substratu deoksicitidino trifosfatu. Įtraukta į viruso DNR, ji neleidžia tolesniam grandinės pratęsimui. Todėl moksliniuose tyrimuose atsižvelgiama ir į pirminio junginio poveikį, ir į jo aktyvaus tarpląstelinio metabolito susidarymą.

Emtricitabinas taip pat veikia prieš hepatito B virusą (HBV), tačiau jis nepatvirtintas kaip savarankiškas lėtinio hepatito B gydymas. Žmonėms, užsikrėtusiems ŽIV/HBV, nutraukus gydymą emtricitabinu{2}}, hepatitas B gali ūmiai pablogėti.

ŽIV-1 atvirkštinės transkriptazės M184V ir M184I pakaitalai yra pagrindiniai emtricitabino atsparumo tyrimai. Jie taip pat svarbūs kryžminiam-atsparumui lamivudinui, glaudžiai susijusiam nukleozido analogui. Emtricitabino turinčio režimo aktyvumo prieš atsparų ŽIV negalima spręsti vien iš API; aiškinimui reikalingas viruso genotipas, fenotipinis jautrumas, jei įmanoma, ir kitų gydymo režimo vaistų aktyvumas. Dėl šių savybių emtricitabinas naudingas tiriant antivirusinio atrankos spaudimą ir derinimo strategijas.

Išgertas emtricitabinas sukelia sisteminę ekspoziciją, mažai jungiasi su plazmos baltymais ir išsiskiria daugiausia per inkstus. Sumažėjusi inkstų funkcija keičia jo farmakokinetiką ir į tai reikia atsižvelgti kuriant gatavą produktą. Tai ypač svarbu fiksuotų-dozių deriniams: jų sudedamosioms dalims gali būti taikomi skirtingi reikalavimai, naudojami esant inkstų nepakankamumui, todėl koregavimai, taikomi vienam -metricitabino preparatui, negali būti automatiškai taikomi kombinuotam produktui.

Emtricitabino saugumo profilis turi būti aiškinamas atsižvelgiant į gatavo preparato ir viso antiretrovirusinio gydymo režimą. Ūmus hepatito B paūmėjimas nutraukus gydymą kelia ypatingą susirūpinimą žmonėms, užsikrėtusiems ŽIV/HBV. Ir atvirkščiai, rizika, susijusi su kitu sudėtinio produkto komponentu, neturėtų būti automatiškai priskiriama pačiam emtricitabinui. API tyrimai turėtų atskirti atskiro junginio savybes nuo sąveikos formulėje ir klinikinio naudojimo rezultatų.